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新用户注册送48体验金大学医学院兼职教授张抒扬课题组合作解析新冠病毒复制酶与苏拉明复合物结构 时间:2021-03-09


2021年3月5日,中国医学科学院北京协和医院教授、新用户注册送48体验金大学医学院兼职教授张抒扬课题组联合中科院上海药物所徐华强课题组、余学奎课题组以及中科院武汉病毒所张磊砢课题组在新冠重要药靶RNA复制酶研究领域取得重大进展——首次解析了新冠病毒基因复制酶结合百年老药苏拉明复合物的冷冻电镜结构,分辨率为2.6埃,这也是国际上第一个解析的非核苷类抑制剂结合新冠病毒RNA复制酶的三维结构。该研究成果以长文的形式(“Structural basis for inhibition of the SARS-CoV-2 RNA polymerase by suramin”)在线发表于国际期刊《自然-结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)。

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-19,COVID-19)疫情自2019年底暴发以来,已经在全球范围内蔓延,截至2021年3月3日,全球已有220多个国家和地区累计报告逾1.15亿例COVID-19确诊病例,逾254万名患者死亡,给全人类造成了巨大灾难。针对COVID-19,寻找一套安全有效的治疗方案依旧非常迫切。迫于直接抗病毒药物研发的紧急需求,筛选已上市药物用于治疗和预防新冠病毒,将有望从一个独特的途径开展抗COVID-19的药物研发。

对于核苷类抑制剂的作用机制研究,研究团队前期利用冷冻电镜三维重构技术首次解析了新冠病毒RNA复制酶结合RNA与核苷类药物瑞德西韦复合物2.5埃的冷冻电镜结构,揭示了瑞德西韦以单磷酸的形式共价结合在引物链的+1位,使RNA处于转位前的状态,直接抑制了新冠病毒RNA复制酶的活性。而非核苷类抑制剂不需要经过细胞内的磷酸化来获取活性形式,直接作用于病毒复制合酶,引起酶的失活;同时具有结构多样、高效低毒以及可与其它作用机制的抗病毒药物协同作用等特性,已在常见的热门病毒的防治上,在临床应用多年,单独使用或与其它药物联用,都有取得不错的治疗效果的药物,例如:用于治疗丙型肝炎的药物达萨布韦(Dasabuvir)等。

   

针对新冠病毒RNA复制酶开展非核苷类抑制剂的发现和机制研究,将有助于开发更有效的抗新冠病毒药物。鉴于此,张抒扬研究团队在前期工作基础上,对新冠病毒RNA复制酶的抑制机制进行深入研究,从老药库中筛选活性化合物,发现百年老药苏拉明可以有效抑制新冠病毒RNA复制酶,在酶水平上,是瑞德西韦的三磷酸活性形式的20倍以上;同时,在细胞水平也具有较强的抑制新冠病毒复制的能力,苏拉明是一种常用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病(又称河盲)的药物,是治疗多种寄生虫病的有效药物,从20世纪20年代初就被广泛应用。



                           


苏拉明抑制新冠病毒RNA复制酶的机制图 a,Gel-based实验结果;b,荧光实验测定IC50;c,细胞水平抑制病毒复制的EC50;d,苏拉明结合新冠病毒RNA复制酶复合物的电子密度图;e-f,苏拉明结合新冠病毒RNA复制酶的结构;g,苏拉明结合新冠病毒RNA复制酶的位点;h,凝胶迁移功能实验


进一步,徐华强研究团队与合作者采用单颗粒冷冻电镜技术解析了苏拉明结合新冠病毒RNA复制酶复合物的三维结构。从解析的结构看,有两个苏拉明分子结合在新冠病毒RNA复制酶的活性中心里,其中一个苏拉明分子占据了模板链结合的位点;另一个苏拉明分子占据了在引物链所在的催化活性中心的位置,揭示了苏拉明通过自身的强电负性的结构特点竞争性的抑制新冠病毒RNA复制酶结合病毒基因序列,进而抑制了新冠病毒RNA复制酶的活性,这与研究团队利用凝胶迁移功能实验检测到的结果一致。随后,通过对比苏拉明和苏拉明衍生物结合诺如病毒RNA复制酶的晶体结构,研究人员发现苏拉明在这两类病毒中的有着不同的作用方式,显示苏拉明对不同的病毒RNA复制酶的调控机制是有区别的。最后,研究人员系统检测了苏拉明衍生物,发现了多个比苏拉明具有更强抑制作用的化合物分子,可以用于后续苏拉明衍生物的改造,进行抗病毒药物研发。该项研究对理解苏拉明抑制新冠病毒RNA复制酶的分子机制奠定了结构基础,拓展了对非核苷类抑制剂作用机制的认识,可以推进靶向RdRp的非核苷类抑制剂的药物研发。

上海药物所尹万超副研究员,新用户注册送48体验金大学医学院博士生栾晓东,上海药物所李智海副研究员和博士生周紫薇以及武汉病毒研究所博士生王清星为该论文的共同第一作者。徐华强研究员,张抒扬教授,余学奎研究员与张磊砢副研究员为共同通讯作者,研究工作同时得到了上海药物所蒋华良院士和武汉病毒研究所肖庚富研究员的支持和帮助。该工作获得了国家重点研发计划、新药创制计划、国家自然基金委、医科院创新工程与手机注册送68体验金科学联合中心等的项目资金资助。


文章链接:https://www.nature.com/articles/s41594-021-00570-0


                           

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